Лечение ларингомикоза

Ларингомикоз — хроническое воспалительное заболевание гортани, одним из этиологических факторов которого является грибковая флора. Согласно данным отечественной и зарубежной литературы, ларингомикоз составляет от 5 до 18% всех микозов ЛОР-органов. Основными возбудителями ларингомикоза считаются дрожжеподобные грибы рода Candida (до 80%), реже встречают плесневые микозы, вызванные грибами родов Aspergillus, Penicillium, Scopulariopsis, Cephalosporum, Zygosaccharomyces, Mucor [1-5].

В настоящее время в зарубежной литературе появляется все больше сообщений об единичных случаях ларингомикоза, зафиксированных в основном у пациентов с различными иммунодефицитными состояниями [2, 6-8]. Для лечения ларингомикоза используют в основном системные противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол), при этом длительность терапии варьирует от 1 нед до нескольких месяцев. Уделяют также внимание коррекции факторов риска, например прекращению использования топических ингаляционных глюкокортикостероидов [7-10].

Терапия микотических хронических ларингитов представляет известные трудности, единого алгоритма лечения нет. Сложность применения препаратов для местной антимикотической терапии обусловлена анатомической и функциональной особенностью пораженного органа.

Цель исследования — разработать алгоритм лечения ларингомикоза.

За 5 лет обследованы 430 пациентов в возрасте от 27 до 84 лет с различными формами хронического ларингита (211 мужчин и 219 женщин).

Всем пациентам проводили комплексную оценку клинико-функционального состояния гортани с применением микроларингоскопии, видеоларингостробоскопии, эндофиброларингоскопии и микологическую диагностику, а также гистологическое исследование биопсийного материала у больных с гиперпластической формой ларингита.

Взятие материала из гортани для микологического исследования проводили под местной аппликационной анестезией под контролем непрямой микроларингоскопии при помощи стерильного гортанного выкусывателя или изогнутого зонда для микробиологических исследований. Микологическое обследование состояло из двух этапов: микроскопия окрашенных препаратов (по методу Грама, по Романовскому — Гимзе, люминесцентная микроскопия с калькофлюором белым) и посев патологического отделяемого на элективные среды.

Основным критерием постановки диагноза ларингомикоза было лабораторное подтверждение, а именно наличие в мазках активно вегетирующих грибов и титр выделенных грибов не менее 1,0·104КОЕ/мл.

Грибковое поражение гортани было выявлено у 100 (23,2%) пациентов из 430. Данные этих пациентов и были включены в дальнейшее исследование. В 98% случаев возбудителями являлись дрожжеподобные грибы рода Candida, в 2% — плесневые грибы рода Aspergillus. Среди дрожжеподобных грибов наиболее часто встречались Candidaalbicans (76%), реже — другие виды: C. glabrata (7%), C. tropicalis (6%), C. krusei (4%), Candida spp. (3%) и в 2% случаев — грибковые ассоциации (C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata).

В соответствии с особенностями микроларингоскопической картины диагностировали три основные формы ларингомикоза: катаральную, гиперпластическую, атрофическую. Гиперпластическая форма ларингита встречалась в 55% случаев, катаральная — в 31%, атрофическая — в 14% наблюдений.

Для оценки эффективности противогрибковых препаратов местного и системного действия в лечении кандидозного ларингита и выработки оптимального алгоритма лечения 98 пациентов с диагностированным кан-дидамикозом гортани были объединены в три группы: 33 пациента (группа А) получили только местное лечение, 31 (группа В) — только системное, 34 (группа С) — комбинированное, включающее применение противогрибковых препаратов местного и системного действия. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и количеству входящих в них пациентов, а также клиническим формам кандидозного ларингита. Длительность лечения во всех группах составила 28 дней.

Показателями выздоровления больных считали нормализацию или стойкое улучшение ларингоскопической картины, отсутствие жалоб и элиминацию грибковой флоры, подтвержденную результатами лабораторных микологических исследований. Улучшение микроларингоскопической картины определяли по исчезновению патологического отделяемого или налетов, а также уменьшению инфильтрации, отека и гиперемии слизистой оболочки гортани, улучшению показателей вибраторного цикла (увеличение амплитуды и симметричности колебаний голосовых складок, появление слизистой волны), улучшению акустических параметров голоса.

В ходе лечения оценку клинико-функционального состояния гортани и контрольные микологические исследования проводили на 7, 14, 21, 28-е сутки и далее при возобновлении жалоб или ухудшении ларингоскопической картины.

Лечение больных с ларингитом еще до получения результатов микологического обследования начинали с противовоспалительной терапии. Характер терапии зависел от формы хронического ларингита: катаральной, атрофической или гиперпластической.

Все больные получали щелочные ингаляции с дегазированной минеральной водой (Ессентуки 4) или 0,9% раствором натрия хлорида от 1 до 3 раз в день по 10 мин. По показаниям проводили десенсибилизирующую, противоотечную, муколитическую, противовоспалительную и симптоматическую терапию. Предпринимались действия для уменьшения травматизации голосовых складок: снижались голосовые нагрузки, назначались противокашлевые препараты. Большое внимание уделяли максимально возможному устранению предрасполагающих факторов заболевания (противорефлюксная терапия, коррекция гликемии, замена зубных протезов и правильный уход за ними, ограничение курения и др.), лечению сопутствующей ЛОР-патологии, а также созданию условий для физиологического типа фонации.

Основу комплексной терапии пациентов с ларингомикозом составляла антимикотическая терапия, которую назначали после получения результатов микологического исследования в соответствии с выделенным возбудителем и его чувствительностью к антимикотикам. Использовали антимикотические препараты как системного, так и местного действия.

При плесневом микозе назначали итраконазол в суточной дозе 100-200 мг, при кандидозном поражении — флуконазол в дозе 50-150 мг. Дозу препарата выбирали в зависимости от выраженности воспаления слизистой оболочки гортани и титра полученного возбудителя. Так, при титре грибковой инфекции более 1,0·106КОЕ/мл (обильный или массивный рост микроорганизмов) назначали 200 мг итраконазола или 150 мг флуконазола в сутки. Кроме этого, при назначении противогрибковой терапии учитывали возраст, массу тела пациента и показатели биохимического анализа крови. Пациентам со сниженной функцией почек, хронической сердечной недостаточностью или патологией печени, а также пожилым дозу препаратов снижали, а пациентам с повышенной массой тела увеличивали из расчета суточной дозы не более 3 мл/кг/сут для флуконазола и не более 400 мг/сут для итраконазола. Длительность терапии системными антимикотиками составляла не менее 21 дня.

Местную антимикотическую терапию осуществляли с помощью ингаляций с 0,01% раствором бензидилметил-миристоиламинопропиламмония продолжительностью 10 мин 2 раза в день. Также ингаляционно использовали антимикотик амфотерицин В, суспензию которого готовили непосредственно перед применением путем растворения содержимого флакона (порошок лиофилизованный 50 000 ЕД) в 10 мл стерильной воды для инъекций. Продолжительность ингаляции составляла 15 мин, кратность — 1 раз в день.

При сочетании микоза гортани и глотки для местной терапии глотки использовали 1% раствор клотримазола в виде смазываний слизистой оболочки полости рта и глотки 3-4 раза в день. Также в качестве местной терапии применяли нистатин, таблетированную форму которого адаптировали для использования в оториноларингологии — готовили суспензию непосредственно перед применением путем смешивания со 100 мл воды двух измельченных таблеток по 500 000 Е.Д. Полученной суспензией пациенты полоскали горло с последующим проглатыванием препарата 5 раз в день.

Пациентам с гиперпластической формой ларингита после проведения курса противовоспалительной терапии по показаниям проводили также хирургическое лечение — удаление гиперплазированной слизистой оболочки голосовых складок, а в некоторых случаях — биопсию измененных участков слизистой оболочки гортани.

У 2 больных — 1 мужчины (35 лет) и 1 женщины (36 лет) с гиперпластической и катаральной формами ларингита диагностировали поражение гортани плесневыми грибами Aspergillusniger. Комбинированное (системное и местное) противогрибковое лечение у этих пациентов включало итраконазол 100 мг/сут в течение 21 дня, ингаляции с амфотерицином В (50 000 ЕД) 1 раз в день 7 дней, затем ингаляции 0,01% с раствором бензидилметилмиристоиламинопропиламмония 2 раза в день — 14 дней. В результате 3-недельного курса лечения у пациентки с катаральной формой ларингомикоза удалось добиться нормализации ларингоскопической картины и результатов повторных микологических исследований, в то время как у пациента с гиперпластической формой достигнуто значительное улучшение, однако при контрольном микологическом исследовании грибковая флора сохранялась в клинически значимом титре, в связи с чем был проведен повторный курс комбинированной терапии через 2 нед продолжительностью 10 дней. После повторного курса удалось достигнуть стойкой ремиссии хронического ларингита и отрицательных результатов микологических исследований.

В результате лечения трех групп пациентов с кандидозным ларингитом наилучшие результаты были получены в группе С, в которой пациенты получали противогрибковую терапию препаратами как местного, так и системного действия, при этом клинический результат удалось достичь уже на 21-е сутки лечения. Клиническая эффективность лечения была достигнута у 79,4% больных. В группе В, где пациенты получали только системную противогрибковую терапию в течение 28 дней, положительного эффекта от лечения удалось добиться в 45,2% случаев, тогда как в группе А, где использовали только местное лечение антимикотиками, результаты были самыми неудовлетворительными: положительный результат был достигнут после курса лечения в течение 28 дней лишь у 21,2% пациентов.

После завершения курса лечения пациентов наблюдали в динамике и проводили повторное обследование (клиническое и лабораторное) на 60, 90, 180-е сутки от начала лечения и далее через 9, 12, 18 и 24 мес. У 21% больных в течение 3-12 мес мы выявили рецидив заболевания, что потребовало проведения повторного курса комбинированной противогрибковой терапии.

1. Проведенное исследование показало большую роль грибковой флоры в структуре хронической воспалительной патологии гортани. Установлено, что в подавляющем большинстве случаев возбудителем ларингомикоза являются грибы рода Candida.

2. Всем пациентам с хроническим ларингитом, ассоциированным с грибковой флорой, показана комплексная терапия, цель которой — элиминация возбудителя, восстановление голосовой функции, достижение стойкой ремиссии хронического воспалительного процесса в гортани.

3. Оптимальным методом лечения грибкового ларингита является комбинированная терапия антимикотиками как общего системного, так и местного действия в течение 3 нед.

4. Важную роль играет динамическое наблюдение за пациентами, проведение контрольных осмотров в ходе лечения (на 7, 14 и 21-е сутки), микологических исследований по окончании терапии и далее — каждые 3 мес.

5. Наблюдение за пациентами на протяжении 1-го года после проведенного курса антимикотической терапии необходимо даже при отсутствии жалоб с целью раннего выявления рецидива заболевания. Внеочередной осмотр и микологическую диагностику следует проводить при появлении новых или возобновлении старых жалоб у данной категории больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

1, 2: nlkun@mail.ru; orcid: https://orcid.org/0000-0002-1001-2609

Содержание

???? Клинические рекомендации Грибковые поражения глотки и гортани (сокращённый вариант)

Год утверждения 2014

Профессиональные ассоциации:

Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов

1. Краткая информация

1.1 Определение

Фарингит — воспаление слизистой оболочки ротоглотки.

Тонзиллит — воспаление одного или нескольких лимфоидных образований глоточного кольца.

Фарингомикоз (ФМ)/тонзилломикоз — вызванный грибами фарингит/тонзиллит.

Хронический ларингит — воспалительное заболевание слизистой гортани больше 3 недель.

Ларингомикоз (ЛМ) — хронический ларингит, вызванный грибами.

1.2. Этиология и патогенез

Фарингомикоз

В 97 % случаев возбудители ФМ — грибы рода Candida:

albicans (50% наблюдений),
tropicalis,
krusei,
glabrata,
parapsillosis,
inter,
brumpti,
sake и др.

В 3% грибковые поражения ротоглотки вызывают плесневые грибы родов:

Geotrichum,
Aspergillus,
Penicillium и др.

Ларингомикоз

У 97% больных возбудитель ЛМ — дрожжеподобные грибы рода Candida:

Candida albicans (39%),
C.tropicalis (12%),
C.krusei (9%),
C.pseudotropicalis (4%),
C.glabrata (4%),
другие виды Candida spp. (32%).

У 3% больных ЛМ — Aspergillus.

Факторы риска:

ятрогенные иммунодефицитные состояния (приём лекарственных препаратов),
профессиональные вредности (пыль, газы, повышенные температуры, при ЛМ — голосовая нагрузка).

1.3 Эпидемиология

В структуре инфекционных поражений глотки и миндалин ФМ — 30%.

В детском возрасте максимально высокая заболеваемость у новорожденных.

У взрослых микоз глотки диагностируется с одинаковой частотой в популяциях от 16 до 70 лет.

Хронические ларингиты составляют 8.4% — 10% от всей патологии ЛОР-органов.

При хроническом ларингите доля грибкового — 38%:

гиперпластическая форма 55%,
катаральная — 31%,
атрофическая — 14%.

1.4 Кодирование по МКБ 10

В37.0 — кандидозный стоматит (фарингомикоз);

В37.8 — поверхностный кандидоз других локализаций;

В44.2 — тонзиллярный аспергиллёз;

J37.0 — хронический ларингит.

1.5 Классификация

Фарингомикоз

По локализации:

хейлит;
глоссит;
стоматит;
гингивит;
тонзиллит;
фарингит.

По клиническому течению: острый и хронический.

Клинико-морфологические варианты:

эритематозный (катаральный);
псевдомембранозный;
гиперпластический;
эрозивно-язвенный.

Ларингомикоз

Клинико-морфологические варианты:

катаральный;
атрофический;
гиперпластический.

1.6. Пример формулировки диагноза

J37.0 Хронический гиперпластический ларингит грибковой этиологии, обострение (Ларингомикоз).

2. Диагностика

Диагноз грибкового поражения глотки и гортани на основании:

клинических данных;
выявления грибов при микроскопии мазков;
положительных посевах на элективные питательные среды;
верификации возбудителя.

2.1 Жалобы и анамнез

Жалобы при ФМ продолжительные и не исчезающие после стандартных курсов терапии:

боль, иррадиация в подчелюстную область, на переднюю поверхность шеи и в ухо
дискомфорт в горле
ощущение жжения
сухость
саднение
першение, усиливающееся при приеме раздражающей пищи.

Жалобы при ЛМ зависят от клинической формы:

стойкое нарушение голосовой функции
иногда кашель
боль в проекции гортани при голосовой нагрузке.

2.2 Физикальное исследование

Общие признаки микотического поражения слизистой оболочки глотки и гортани:

Картина хронического воспаления
Налеты на слизистой оболочке
Регионарный лимфаденит — не постоянный признак микоза.

Фарингомикоз

При фарингоскопии характерные для микоза глотки особенности:

неравномерная гиперемия;
отёк и инфильтрация слизистой оболочки ротоглотки;
расширение и инъекция сосудов;
очаги лейкоплакии;
фибринозные налеты.

Фарингоскопия при различных формах ФМ:

субатрофическая и гипертрофическая — тонкие белесоватые легко снимающиеся налеты;
псевдомембранозная — под беловатым творожистым налетом обнажаются зоны эрозии;
язвенно-некротическая — налёты распространяются за нёбные миндалины на дужки и мягкое, а иногда и твёрдое нёбо;
хроническое поражение может быть односторонним.

Ларингомикоз

Морфологические изменения при ЛМ разнообразны.

При ларингоскопии характерные для микоза гортани особенности:

чаще одностороннее поражение;
отёк и инфильтрация слизистой гортани;
расширение и инъекция сосудов слизистой оболочки;
десквамация эпителия;
белесоватые налеты или скопления густой мокроты в различных отделах гортани.

Ларингоскопия при различных формах ЛМ:

катаральная — усиление сосудистого рисунка голосовых складок, их гиперемия, сухость слизистой;
атрофическая — слизистая складок тусклая, возможна вязкая мокрота, гипотония голосовых складок и несмыкание при фонации;
гиперпластическая — инфильтрация голосовых складок, очаги кератоза, гиперемия слизистой, возможны фибринозные налеты, скопление вязкой или гнойной мокроты;
пахидермия — гиперплазия слизистой оболочки в межчерпаловидной области.

2.3 Лабораторная диагностика

Показания к микологическому исследованию:

хронический фарингит и ларингит, с обострениями каждые 3 месяца;
неэффективность противовоспалительной антибактериальной терапии;
выявление характерной фарингоскопической или ларингоскопической картины микоза.

Повторные контрольные микологические исследования — после установки диагноза «ФМ» или «ЛМ» и проведения соответствующей терапии.

Способы диагностики микотического поражения слизистой оболочки ВДП:

микроскопия окрашенных мазков с пораженных участков слизистой оболочки;
посев отделяемого пораженных участков слизистой оболочки на питательные среды.

Желательны оба способа диагностики для абсолютного подтверждения микотического поражения, но можно использовать только посев отделяемого на питательные среды.

Отбор проб патологического материала на исследование:

налёт с поверхности слизистой снимают стерильным ватным тампоном и помещают на предметное стекло;
большие, плотные налёты снимают ушным пинцетом, не размазывая, помещают на предметное стекло и покрывают другим;
скудные налёты удаляют ложкой Фолькмана.

Критерий диагноза микоза — титр активно-вегетирующих грибов не менее 104 КОЕ/мл.

Для правильной диагностики имеет значение общая клиническая картина заболевания.

Однократный отрицательный результат не указывает на отсутствие грибкового заболевания, при выраженных клинических признаках микоза необходимо повторное исследование.

Единичный рост грибов в посеве не всегда свидетельствует о грибковой патологии.

При установленном микозе — обследование для исключения сопутствующей патологии и фоновых заболеваний:

Клинический анализ крови
БАК: глюкоза, общий белок, АСТ, АЛТ, креатинин
Анализ крови на сифилис
Анализ крови на ВИЧ инфекцию
Анализ крови на гепатиты В и С

2.4 Инструментальная диагностика

Осмотр глотки и гортани оптической техникой: бинокулярная лупа, микроскоп, видеоэндоскопы.

Оптимальна для полноценного наблюдения запись на видеоноситель.

При всех формах ЛМ общий микроларингоскопический признак — наличие белесоватых налетов или скопления густой мокроты в различных отделах гортани.

Диагноз «ларингомикоз» ставится только после верификации возбудителя.

2.5 Дифференциальная диагностика

Фарингомикоз:

бактериальный фарингит и тонзиллит,
лептотрихоз,
лейкоплакия,
ксеростомия слизистой оболочки глотки,
красный плоский лишай,
скарлатина,
дифтерия,
туберкулёз,
сифилис,
ангинозная форма инфекционного мононуклеоза,
фузоспирохетоз глотки (ангина Симановского-Плаута-Венсана-Раухфуса),
истинная (вульгарная) пузырчатка,
гранулематоз Вегенера,
злокачественные новообразования,
неврозы глотки.

Ларингомикоз:

рак гортани,
туберкулез,
сифилис гортани,
гранулематоз Вегенера,
склерома,
первичный амилодиоз гортани,
саркоидоз.

Окончательный диагноз при ларингите ставится по результату гистологического исследования.

2.6. Консультации других специалистов

Для выявления этиопатогенетических факторов воспалительного процесса в глотке и гортани рекомендовано обследование:

гастроэнтеролога,
пульмонолога,
аллерголога,
иммунолога,
эндокринолога,
терапевта,
гастроэнтеролога,
ревматолога,
фтизиатра.

3. Лечение

Показание к госпитализации — осложнённые формы тонзилломикоза аспергиллёзной этиологии.

3.1 Консервативное лечение

Лечение начинается с элиминации возбудителя, учитываются предшествующие эпизоды грибкового поражения и лечение антимикотиками.

Лечение фарингомикоза

Лечение катаральной и атрофической форм ФМ начинают с местных форм противогрибковых препаратов:

водных суспензий полиеновых антимикотиков (нистатин, амфотерицин В);
производных имидазола в аэрозоле, растворе, каплях, жевательных таблетках (клотримазол, миконазол);
растворов антисептиков (хлоргексидин, бензилдиметил [3-(миристоиламино)пропил] аммоний хлорид моногидрат, гидроксиметилхиноксалиндиоксид)
готовых растворов красителей (метиленовый синий, бриллиантовый зеленый).

Растворы красителей и антисептики:

уступают по эффективности антимикотикам,
могут вызывать раздражение слизистой,
быстро развивается устойчивость возбудителей ФМ,
местные антисептики рекомендовано чередовать каждую неделю,
антисептики нельзя проглатывать.

Режим применения местных противогрибковых препаратов для лечения фарингомикоза

Нистатин таблетки 250 000, 500 000 ЕД рассасывать или разжёвывать 4 раза/день после еды; суспензия 100 000 ЕД/1 мл (ex temporе) смазывание поражённых участков 4-6 мл 4 раза в сутки или полоскание глотки 20 мл 4-5 раз в сутки в течение 1 мин
Амфотерицин В суспензия 100 мкг/мл (ex tempore) смазывание поражённых участков 1 мл суспензии 4 раза в сутки
Натамицин 2,5% суспензия смазывание поражённых участков 1 мл суспензии 6 раз в сутки
Клотримазол 1% раствор смазывание поражённых участков 1 мл раствора 4 раза в сутки

Показания к системным антимикотическим препаратам при ФМ в 1 линии:

хронические часто рецидивирующие формы ФМ;
иммунодефицитные состояния на фоне ВИЧ-инфекции;
онкологические заболевания;
сахарный диабет;
сопутствующий кандидоз гладкой кожи и её придатков.

Системная терапия в 1 линии после лабораторного подтверждения ЛМ, гиперпластической и псевдомембранозной форм ФМ.

Препарат выбора системной терапии иммунокомпетентных пациентов — флуконазол 100 мг/сут 14 дней.

Для лечения обострений ФМ у пациентов с иммунодефицитными состояниями — флуконазол 200 мг/сут. до 28 дней, обязательна «противорецидивная» доза — пожизненно 100 мг флуконазола 3 раза в неделю.

Системная терапия назначается при неэффективности курса местной терапии и повторных микологических исследований.

При резистентности возбудителя к флуконазолу препарата резерва системной терапии ФМ и ЛМ — итраконазол 14 дней по 10 мг/мл р-ра внутрь, капсулы 200 мг/сутки.

Альтернативные препараты:

амфотерицин В3 мг/кг/сутки в/в капельно;
вориконазол 200 мг внутрь 2 раза/сутки или 6 мг/кг/сутки в 2 приема, затем 4 мг/кг в 2 приема;
позаконазол 400 мг внутрь 2 раза/сутки 1-3 дни, 400 мг/сутки 28 дней;
каспофунгин 70 мг в/в 1-й день, со 2-го дня по 250 мг/сутки

Лечение обострения ФМ в среднем 2-3 недели и 1 неделя после стихания жалоб и клинических признаков.

Лечение ларингомикоза

При лечении ЛМ применяют те же препараты, что и при ФМ.

Ведущее значение — ингаляции с антисептиками и водным раствором амфотерицина В до 2 недель.

Для ингаляций применяют муколитические, растительные препараты, щелочно-солевую минеральную воду. Выбор препарата для ингаляции зависит от формы воспаления.

Рекомендована симптоматическая и противовоспалительная терапия.

3.2 Хирургическое лечение

Не рекомендовано.

3.3 Иное лечение

Проведение противовоспалительной и симптоматической терапии: снять симптомы сухости, першения, кашель, улучшить условия для физиологической фонации.

При сухости слизистой — ингаляции с минеральными водами небулайзером и увлажнение воздуха в помещении.

Муколитические препараты местно в ингаляциях и внутрь.

Возможна физиотерапия.

Необходимо:

обучить пациента правильной обработке зубных протезов,
санировать зубы,
лечить воспалительные заболевания десен,
правильно использовать топические кортикостероиды при бронхиальной астме,
лечение сопутствующей патологии носа и околоносовых пазух,
лечение ГЭРБ,
ограничить воздействие вредных факторов внешней среды (пыль, газы),
отказ от курения.

4. Реабилитация

Фонопедические занятия при гипотонусной или гипертонусной дисфонии и недовольстве пациента качеством голосовой функции.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Диспансерный учёт оториноларингологом с осмотрами 1 раз в 2 месяца, при благоприятном течении — 4 раза в год.

Основные меры профилактики — устранение факторов, способствующих активации грибковой флоры: отмена антибиотиков, кортикостероидов, коррекция гликемического профиля, общеукрепляющая терапия.

Своевременное лечение острого ларингита, ГЭРБ, воспалительной патологии верхних и нижних дыхательных путей, отказа от курения.

Литература:

Ковнер, «Очерки истории M.».
https://www.mediasphera.ru/issues/vestnik-otorinolaringologii/2018/3/1004246682018031037.
https://mirvracha.ru/article/kr_gribkovye_porazheniya_glotki_i_gortani.
З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1208 (N-гликозилированные производные индоло[2,3-а]карбазола) // Российский биотерапевтический журнал 2010. № 1. С. 80.
Wise, «Review of the History of Medicine» (Л., 1967).
Daremberg, «Histoire des sciences médicales» (П., 1966).
Мустафин Р. И., Протасова А. А., Буховец А. В., Семина И.И. Исследование интерполимерных сочетаний на основе (мет)акрилатов в качестве перспективных носителей в поликомплексных системах для гастроретентивной доставки. Фармация. 2014; 5: 3–5.